La H1 evita la inestabilitat genòmica i la hiperrecombinació, una de les marques típiques dels tumors. Els científics de l'Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB) del CSIC i de l'IRB Barcelona publiquen els seus resultats a Nature Communications.
Científics de l'Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB) del CSIC i de l'IRB Barcelona han identificat una funció, fins ara no descrita, de la histona H1. A la H1 se la coneix pel seu paper estructural en el genoma però la seva funció era, fins ara, desconeguda.
La H1, expliquen els científics, evita la inestabilitat del genoma. La seva presència és essencial per prevenir i eliminar estructures anormals en l'heterocromatina, una de les regions més silenciades, i compactades del genoma. El treball, liderat pels científics Ferran Azorín i Jordi Bernués, es publica a Nature Communications.
La H1 és essencial per a la supervivència
L'equip dirigit per Ferran Azorín ha estudiat el paper de la H1 amb la mosca Drosophila, model habitual de laboratori. L'avantatge de Drosophila, a més, és que només té una H1, el que simplifica l'estudi - en els mamífers hi ha fins a set isoformes de la H1.
Amb tècniques de manipulació genètica, van obtenir exemplars de Drosophila que no tenien H1 en tot l'organisme. El resultat era que els animals no podien sobreviure, el que confirma que, sigui quina sigui la funció que fa la H1, aquesta és essencial per a la supervivència de l'animal.
El pas següent va ser obtenir mosques a les quals se les va suprimir la H1 només en un òrgan (l'ala), el que es va traduir en malformacions i una degeneració general en l'òrgan. Un estudi cel•lular posterior va revelar que en l'òrgan sense H1 es donava una mort cel•lular (apoptosi) generalitzada.
Llavors van centrar l'estudi a nivell cel•lular. Tal com expliquen Ferran Azorín i Jordi Bernués, quan s'eliminava la histona H1, "es produïa un intens dany genòmic en forma de múltiples trencaments de la doble cadena d'ADN que produïen inestabilitat genòmica".
I és que, aclareixen, en haver tantes ruptures, les reparacions s'acaben realitzant per llocs inadequats, el que deriva en dany cel·lular. "Ens preguntàvem si això succeïa a tot arreu. Les anàlisis van mostrar que no, que es dóna especialment en una zona del genoma: l'heterocromatina ".
Es desilencia l'heterocromatina
L'heterocromatina és la part més compactada i menys rica en gens, però la més silenciada: els seus gens no s'expressen ni està previst que s'expressin i, fins on se sap, el seu paper és estructural. El que han pogut veure els científics és que l'absència d'H1 i el dany cel·lular resultant va acompanyat de l'expressió dels gens i dels retrotransposons de l'heterocromatina.
"Per primera vegada", explica Bernués, "hem observat que aquest dany es deu a la formació d'híbrids RNA: ADN, els anomenats R-loops: estructures que es formen quan una cadena acabada de formar d'ARN s'hibrida amb la cadena d'ADN transcrita, deixant la cadena d'ADN no transcrita solta, sense hibridar".
"Els nostres resultats demostren que el dany en l'ADN, la inestabilitat genòmica i la mort cel•lular induïdes per l'absència d'H1 estan directament relacionats amb la formació d'aquests híbrids", expliquen els autors en el seu estudi.
Ara bé no es va produir dany cel•lular quan els científics van alterar l'heterocromatina per altres mitjans (depleció de la proteïna HP1a específica de l'heterocromatina). "Les mateixes seqüències es transcriuen però en aquest cas no es produeix dany ni R-loops perquè la histona H1 segueix estant allà", expliquen els científics.
"Pensem que la H1 ha de desencadenar o ser una peça essencial d'algun tipus de mecanisme protector".
Els híbrids RNA: DNA es formen en ocasions de forma natural. Però la formació sense control, com succeeix en absència d'H1, és una font d'inestabilitat genòmica molt important i és, a més, una de les marques típiques dels tumors.
De fet, s'ha vist que en algunes línies cel•lulars canceroses hi ha una disminució de la H1. Tot i que es tracta d'una investigació molt preliminar, el treball pot aportar nova llum sobre quins mecanismes estan implicats en la inestabilitat genòmica i la hiperrecombinación d'alguns tipus de càncer.
Article de referència:
Aleix Bayona-Feliu, Anna Casas-Lamesa, Oscar Reina, Jordi Bernués and Fernando Azorín. Linker histone H1 prevents R-loop accumulation and genome instability in heterochromatin. Nature Communications (2017) doi: 10.1038/s41467-017-00338-5