Un equip de l'Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC) del CSIC, dirigit per Amadeu Llebaria, ha participat en l'estudi, que es publica a la revista Cell. Les molècules identificades es caracteritzen per incloure en la seva estructura un anell d’oxazole, i s’ha demostrat que desencadenen processos d'inflamació del tracte intestinal. Poden procedir de la dieta o de la microbiota, i les malalties inflamatòries intestinals.
Els estudis genòmics han identificat nombroses regions del genoma associades al risc de desenvolupar malalties inflamatòries intestinals, com ara la colitis ulcerosa o la malaltia de Crohn. Aquestes malalties tenen una elevada incidència (només a Europa s'estima que afecten 2,6 milions de persones) i difícil tractament. Però els estudis epidemiològics subratllen que, a més del factor genètic, en l'aparició d'aquestes malalties probablement hi intervenen factors ambientals que encara no estan ben definits.
Ara, un treball amb participació de Carme Serra i Amadeu Llebaria, investigadors de l'Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC) del CSIC, ha revelat un d'aquests possibles factors ambientals: uns compostos aromàtics heterocíclics que es caracteritzen per tenir en la seva estructura un anell d’oxazole.
Entre aquests compostos químics hi ha alguns components d'aliments, productes d'ús agrícola i compostos derivats de les microcines, produïdes pels bacteris del sistema digestiu, com la microcina B17. La B17 és una toxina peptídica que produeix el bacteri E. coli per defensar-se d'altres bacteris intestinals.
El treball, que es publica a la revista Cell, ha estat dirigit per Richard S. Blumberg del Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School (Boston, EUA) i ha comptat amb la participació d'altres equips i hospitals dels EUA i del Regne Unit.
Els científics han avaluat l'activitat de diversos compostos que contenen estructures d’oxazole sobre cèl·lules i sobre models animals. I han vist que alguns d'ells, no tots, desencadenen un procés inflamatori que altera la resposta immunitària, a través d'una sèrie de mecanismes biològics que han estat caracteritzats en aquesta investigació.
El treball obre moltes i noves preguntes, apunta Amadeu Llebaria, qui encapçala l’equip MCS i el laboratori de Química Mèdica a l’IQAC, especialitzat en l’estudi, identificació i síntesi de molècules bioactives. El fet que els derivats de les microcines, produïdes per la microbiota intestinal, estiguin lligats a la inflamació enllaça amb els nombrosos estudis que apunten al paper que té la microbiota sobre el sistema immunitari en el desenvolupament de malalties.
Activen l’enzim IDO-1
Un altre aspecte interessant és que, entre els mecanismes desencadenats per aquests compostos oxazòlics que condueixen a la inflamació, està l'activació de l'enzim IDO-1 (indoleamina-2,3-oxigenasa 1), que oxida el triptòfan, un aminoàcid essencial, produïnt una sèrie de molècules que regulen l'activació i desactivació del sistema immunitari. Els investigadors han vist que alguns oxazoles activen l’IDO-1 induint una sobreoxidació del triptòfan, que afecta altres receptors com l’AhR (receptor d'hidrocarburs d'aril) i que finalment altera negativament un mecanisme immunitari protector en les cèl·lules epitelials de l’intestí.
Aquesta dada és reveladora, diu Amadeu Llebaria, perquè "de fet, nombrosos càncers tenen una alta activitat d’IDO-1 i la inhibició d'aquest enzim s'està investigant en immuno-oncologia en noves teràpies contra diferents tipus de càncer, en combinació amb anticossos".
Però, tot i les expectatives, molts assajos han fracassat en fases clíniques molt avançades per causes desconegudes. El descobriment que aquests compostos amb oxazole, que poden estar arribant a través de la dieta i de la microbiota, estan activant l'enzim IDO-1 podria tenir la seva rellevància en la baixa eficàcia de les immunoteràpies combinades en alguns pacients. "Són factors la influència dels quals no es coneix bé, que no es controlen i que poden ser determinants en els tractaments clínics" afirma Llebaria.
En resum, en el treball es descobreix una connexió entre la presència a l'intestí d'alguns compostos químics procedents de la dieta o de la microbiota i les malalties inflamatòries intestinals. A més es defineixen els mecanismes a través dels quals els oxazoles afecten el sistema immunitari, que obren noves perspectives en la investigació bàsica per entendre aquests processos i el desenvolupament de futures teràpies.
Article de referència:
Dietary and microbial oxazoles induce intestinal inflammation by modulating aryl hydrocarbon receptor responses. Shankar S. Iyer, Thomas Gensollen, Amit Gandhi, Sungwhan F. Oh, Joanna F. Neves, Frederic Collin, Richard Lavin, Carme Serra, Jonathan Glickman, Punyanganie S. A. de Silva, R. Balfour Sartor, Gurdyal Besra, Russell Hauser, , Anthony Maxwell, Amadeu Llebaria, Richard S. Blumberg. Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2018.04.037