La proteïna NS5 de virus interacciona amb diverses proteïnes del cili primari, un orgànul de les cèl·lules mare del teixit neural fetal, i causa una ciliopatia i la generació prematura de neurones, el que interromp el creixement normal del cervell en el fetus. Els resultats de l'estudi, publicats a la revista Cell Stem Cell, poden ser clau per al disseny d'agents antivirals molt específics.
Un treball liderat per investigadors de l'Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB) del Consell Superior d'Investigacions Científiques (CSIC) ha identificat el mecanisme amb el qual el virus Zika causa malformacions en el desenvolupament del sistema nerviós del fetus, entre ells la microcefàlia.
Els resultats de l'estudi, publicats a la revista Cell Stem Cell, revelen que és la proteïna polimerasa NS5 de virus -la proteïna encarregada de replicar el genoma viral- la causant de les diferents malformacions. Aquesta troballa permetria el disseny d'agents antivirals molt específics.
L'estudi és resultat de la sinergia entre dos grups de recerca de l'IBMB-CSIC, concretament els de Biologia del Desenvolupament i Biologia Estructural. Murielle Saade, investigadora Ramón y Cajal, i Elisa Martí, professora d'investigació del CSIC, ambdues del departament de Biologia del Desenvolupament de l'IBMB, han liderat els assajos funcionals. Per la seva banda, Diego S. Ferrero, investigador postdoctoral, i Núria Verdaguer, professora d'investigació del CSIC, del departament de Biologia Estructural de l'IBMB, han liderat el treball estructural. El treball, a més, ha comptat amb el suport de l'Hospital Vall d'Hebron de Barcelona (VHIR) i de l'Hospital de nens de la Universitat de Pennsylvania, dels EUA.
El virus interfereix i impedeix la recepció de factors de creixement
La proteïna NS5 interacciona amb el cili primari del teixit nerviós de l'embrió. El cili primari és un orgànul que es prolonga des de la membrana cel·lular i es troba en totes les cèl·lules mare de teixit nerviós del fetus.
"Cada cèl·lula progenitora neural posseeix un cili primari, que capta els senyals físiques i factors de creixement indispensables per generar noves cèl·lules mare, essencials per assegurar el desenvolupament normal del cervell", explica Murielle Saade. Així, el cili primari és indispensable per captar els senyals que condueixen a un correcte desenvolupament.
"En el nostre treball hem estudiat el sistema nerviós central. Mitjançant experiments in vivo en embrions de pollastre", explica Elisa Martí, "hem descobert que la polimerasa NS5 s'uneix i "destrueix" les proteïnes necessàries per a la formació del cili primari de les cèl·lules mare embrionàries del teixit nerviós, el que condueix a la generació anticipada de neurones i, al seu torn, interromp el creixement del cervell del fetus".
Per al treball estructural, explica Diego S. Ferrero, "hem analitzat l'estructura atòmica de la polimerasa viral, i hem observat que la proteïna és capaç d'acoblar múltiples còpies d'ella mateixa".
"Hem identificat la regió de la proteïna implicada en el seu auto-acoblament", afegeix Núria Verdaguer, "regió que s'ha demostrat essencial per a la sortida de la polimerasa del nucli cel·lular i la seva localització a la base del cili primari".
La malaltia pel virus de Zika es transmet principalment per mosquits del gènere Aedes, que piquen durant el dia. La infecció, que en la majoria de persones pot ser lleu o asimptomàtica, afecta especialment les embarassades, ja que a través de la placenta poden transmetre el virus als seus fetus. En aquest cas, la infecció pot causar microcefàlia i altres malformacions congènites.
Fa quatre anys, el virus Zika va ocupar l'atenció de la premsa mundial. A causa del canvi climàtic, la urbanització i la mobilitat, es preveu que en 20 o 30 anys pràcticament el 50% de la població mundial estarà exposada a infeccions transmeses per aquest mosquit, el que el converteix en una amenaça d'enorme envergadura.
Els autors d'aquest treball destaquen la necessitat de la investigació bàsica i multidisciplinària per evitar situacions similars a la pandèmia provocada per la SARS-CoV-2. Els investigadors destaquen, a més, que "els èxits de la investigació bàsica se sustenten en un treball continuat en el temps, que mai ha de ser interromput si volem vèncer als nous patògens".
Article de referència:
Saade et al., Multimerization of Zika Virus-NS5 Causes Ciliopathy and Forces Premature Neurogenesis, Cell Stem Cell (2020), https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30496-3