Un equip del CSIC ha descobert com s'eliminen els nusos en les llargues molècules d'ADN que constitueixen els cromosomes. Han descobert l'activitat coordinada de dos enzims: la condensina, que localitza i tensa els nusos d'ADN, i la topoisomerasa tipus-2, que dissol els nusos mitjançant talls transitoris.
Un equip de l'Institut de Biologia Molecular de Barcelona del CSIC (IBMB-CSIC) ha descobert com s'eliminen els nusos en les llargues molècules d'ADN que constitueixen els cromosomes. L'estudi, publicat a The Embo Journal, mostra que és l'acció coordinada de dos enzims el que fa possible la localització i dissolució dels nusos mitjançant talls transitoris. Eliminar els nusos de l'ADN quan s'empaqueta en cromosomes és clau per garantir l'activitat i estabilitat genètica. La presència de nusos bloqueja l'avanç les polimerases d'ARN i, per tant, impedeix l'expressió dels gens. La presència de nusos impedeix també que els cromosomes se separin correctament un cop s'ha replicat el seu ADN, el que fa inviable la divisió cel·lular.
La presència de nusos és habitual en les llarguíssimes cadenes d'ADN, que s'empaqueten en cromosomes dins les cèl·lules. S'ha calculat que, si s'estengués, l'ADN de cada cèl·lula cobriria 2 metres de longitud. Aquestes cadenes contenen tota la informació genètica que regula la fisiologia dels éssers vius. Per això, és crucial garantir la seva estabilitat.
"Aquests nusos poden ser molt perjudicials per a l'activitat i estabilitat genètica, però se sap que existeixen mecanismes que minimitzen el grau de nuament de l'ADN per permetre una correcta conformació i dinàmica dels cromosomes", explica l'investigador del CSIC Joaquim Roca, principal autor de l'estudi i director del Laboratori de Topologia de l'ADN de l'IBMB-CSIC.
"Hem descobert que un d'aquests mecanismes és l'activitat coordinada de dos complexos macro-enzimàtics que estan presents en tot tipus de cèl·lules i bacteris: la condensina i la topoisomerasa tipus-2", detalla.
"Se sabia des de fa anys que la topoisomerasa tipus-2 pot fer i desfer nusos en l'ADN. No obstant això, es desconeixia de quina manera aquest enzim era capaç de trobar i eliminar aquests nusos, ja que les molècules d'ADN són molt llargues i es troben molt replegades en el minúscul espai del nucli cel·lular", explica Roca, investigador principal del grup.
Això és el que fa la condensina, que es desplaça al llarg de les cadenes ADN per localitzar i tibar els nusos. Posteriorment, l'enzim topoisomerasa tipus-2 dissol aquests nusos mitjançant talls transitoris en les cadenes d'ADN. Aquest mecanisme per desnuar l'ADN és fonamental per a l'estabilitat estructural dels cromosomes i la correcta expressió dels gens. "Sembla una missió impossible, ja que és com manipular un finíssim fil de diversos quilòmetres de longitud i desfer-li tots els nusos sense treure-ho de la nostra butxaca", afegeix Roca.
"Hem observat que, per eliminar els nusos d'ADN en els cromosomes, la topoisomerasa necessita de l'activitat de la condensina. En canvi, sense la condensina, la topoisomerasa produeix encara més nusos i posa en risc l'estabilitat del genoma", explica Silvia Dyson, primera autora de l'article.
La condensina, un motor molecular que produeix llaços d'ADN
La condensina és un macro-complex format per 5 proteïnes, necessari per condensar i segregar correctament els cromosomes durant la divisió cel·lular. No obstant això, la condensina es troba també en les cèl·lules que no es divideixen i la seva funció aquí era desconeguda. Recentment s'ha observat que la condensina és capaç de desplaçar-se al llarg de l'ADN a gran velocitat i fer-ho sense abandonar el seu punt de partida. Com a resultat, la condensina forma llaços d'ADN que creixen progressivament de mida, el que permet plegar l'ADN d'una manera ordenada. Però aquesta formació de llaços també comporta que la condensina empenta i comprimeix tots els nusos que troba en el seu camí.
La topoisomerasa tipus-2 dissol els entrecreuaments de l'ADN
La topoisomerasa tipus-2 és un altre enzim fascinant, diuen els científics, ja que té la capacitat de passar un segment d'ADN a través del tall transitori que produeix en un altre segment. En conseqüència, aquest enzim dissol els entrecreuaments de l'ADN tal com faria un mag quan separar dos cèrcols de metall. La topoisomerasa pot, així, dissoldre ràpidament nusos d'ADN.
No obstant això, quan considerem les llargues molècules de l'ADN replegades en el nucli cel·lular, la topoisomerasa no pot saber si està nuant o desnuant l'ADN quan passa un segment a través d'un altre. Necessita un mecanisme que li permeti trobar els nusos. Aquest mecanisme el proporciona la condensina, que en comprimir els nusos els fa visibles per a la topoisomerasa.
"La condensina i la topoisomerasa tipus-2 es poden considerar com dos autèntics nano-robots que van aparèixer molt aviat en l'evolució de la vida, quan la longitud de les molècules d'ADN va augmentar significativament. La correcta coordinació entre aquestes dues maquinàries per al desnuament de l'ADN segueix sent avui essencial i un dels talons d'Aquil·les per a la viabilitat de qualsevol cèl·lula ", conclou Roca.
Referència de l’article:
Condensin minimizes topoisomerase II-mediated entanglements of DNA in vivo Sílvia Dyson, Joana Segura, Belén Martínez-García, Antonio Valdés, and Joaquim Roca* The EMBO Journal e105393 (2020) DOI 10.15252/embj.2020105393