La molècula, dissenyada per actuar només en neurones dopaminèrgiques, redueix la síntesi i acumulació de la proteïna alfa-sinucleïna, clau en l’evolució de la malaltia. El treball, liderat per l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona del CSIC i de l’IDIBAPS, ha obtingut resultats preliminars prometedors per controlar el seu desenvolupament.
Un treball liderat per l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB) del CSIC, i associat a l’IDIBAPS, ha posat a prova en assajos preclínics un nou tractament per a la malaltia de Parkinson. Els resultats preliminars són prometedors i podrien obrir el camí a noves teràpies que permetrien retardar el desenvolupament de la malaltia.
Es basa en una nova molècula d’oligonucleòtids dissenyada pels mateixos investigadors per reduir la síntesi i evitar l’acumulació de la proteïna alfa-sinucleïna, un dels marcadors diferencials del Parkinson. El treball, liderat per Analia Bortolozzi, científica del CSIC i investigadora del CIBERSAM a l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB) i a l’IDIBAPS, es publica a la revista EBioMedicine, de The Lancet.
Reduir l’alfa-sinucleïna en la seva justa mesura
Se sap des de fa temps que l’augment de l’expressió de la proteïna alfa-sinucleïna i la seva acumulació en algunes regions de cervell, formant els anomenats cossos de Lewy, és un senyal primerenc de la cascada de mecanismes cel·lulars que en últim terme porten a la degeneració de les neurones dopaminèrgiques. En conseqüència, en els últims anys molts tractaments en investigació van dirigits a reduir aquesta sobreexpressió d’alfa-sinucleïna utilitzant oligonucleòtids.
“El problema és que si la reducció és excessiva en tot el cervell, el tractament té efectes secundaris nocius i tòxics, just el contrari del que s’espera”, aclareix Analia Bortolozzi. És el que passa amb alguns oligonucleòtids que s’han posat a prova. L’excés d’alfa-sinucleïna està associat al desenvolupament de Parkinson, però si n'hi ha molt poca es dona una pèrdua de la seva funció, ja que aquesta proteïna controla el procés normal de neurotransmissió, necessària per a qualsevol activitat: el moviment, la memòria, l’aprenentatge o les emocions.
L’equip de Bortolozzi, en col·laboració amb científics de l’empresa biotecnològica n-Life Therapeutics, han sintetitzat una nova seqüència de oligonucleòtid contra alfa-sinucleïna combinada amb indatralina. Aquesta última és una molècula petita que té una gran afinitat per un transportador de membrana que es localitza de manera selectiva a les neurones dopaminèrgiques, de manera que l’oligonucleòtid es dirigeix i actua específicament en aquestes neurones.
L’equip ha avaluat l’eficàcia del nou tractament sobre un model de ratolí modificat genèticament per sobreexpressar la forma humana de la proteïna alfa-sinucleïna i que mostra simptomatologia de Parkinson. Aquest model ha estat desenvolupat pels mateixos investigadors, amb el suport de la Fundació Michael J. Fox.
Després de quatre setmanes d’administrar la molècula per via intracerebroventricular o per via intranasal, els resultats van revelar que es redueix la síntesi excessiva i l’acumulació d’alfa-sinucleïna en les neurones dopaminèrgiques i àrees cerebrals interconnectades com l’escorça prefrontal i l’estriat, conduint a la recuperació de la transmissió normal de dopamina.
Això alleuja els dèficits en la funció de la dopamina associada a la patologia d’alfa-sinucleïna que es donen en les primera fases de la malaltia, tot i que no hi ha pèrdua de les neurones.
Els resultats positius van animar a l’equip a avaluar l’eficàcia del tractament en un altre model animal, amb una anatomia del cervell més propera a la humana. Per a això van establir una col·laboració amb el doctor Jeffrey Kordower del Rush University Medical Center, de la Universitat de Chicago, on van provar la molècula en micos rhesus ancians que mostren acumulació d’alfa-sinucleïna.
Els resultats són molt encoratjadors ja que “només es redueix l’expressió d’alfa-sinucleïna en les neurones dopaminèrgiques del cervell mitjà, sense mostrar toxicitat”, afirma Rubén Pavia-Collado, segon autor de l'article
Els propers passos de la investigació, explica Analia Bortolozzi, són optimitzar la molècula per augmentar la potència i durada de l’efecte després de l’administració intranasal. Es tractaria, expliquen els científics, de donar aquesta molècula de manera transitòria el temps suficient per reduir la síntesi d’alfa-sinucleïna i, després, administrar-la en combinació amb altres tractaments.
En malalties com el Parkison, l’acumulació de la proteïna alfa-sinucleïna pot donar-se durant dècades abans que els símptomes de la malaltia es facin visibles. Aquest nou tractament amb oligonucleòtids, destaquen els investigadors, ofereix una estratègia d’intervenció primerenca per retardar la progressió del Parkinson. Podria aplicar-se en conjunt amb els assajos d’immunoteràpia actuals dirigits a eliminar l’excés de la proteïna alfa-sinucleïna del cervell, o aquells tractaments amb agents antiagregació per evitar la formació d’espècies tòxiques d’alt pes molecular de la mateixa proteïna.
En l’estudi també han participat científics del Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa de Salut Mental (CIBERSAM) i de Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED), de la Universitat Federal de Paranà (Brasil), de l’Institut de Recerca Vall d’Hebron (Barcelona), i la Institució Catalana per a la Recerca i Estudis Avançats (ICREA).
Referència article:
D. Alarcón-Arís, R. Pavia-Collado, L. Miquel-Rio, V. Coppola-Segovia, A. Bortolozzi et al. Anti-α-synuclein ASO delivered to monoamine neurons prevents α-synuclein accumulation in a Parkinson's disease-like mouse model and in monkeys. EBioMedicine, The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102944